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Nel XV secolo, oltre alla Chiesa matrice, le fortezze di S. Sofia ospitavano la sede vescovile e il collegio dei canonici.

All’interno dell’edificio erano presenti l’altare del Corpo di Cristo, l'antica cappella dedicata ai Santi Giovanni Evangelista e Cristoforo e altri tre altari rispettivamente dedicati a Sant'Antonio, ai Santi Filippo e Giacomo e a Santa Maria Maddalena.

Le fasi che precedono l’attuale fisionomia costruttiva possono essere riassunte nei principali interventi che furono attuati nel 1566, a seguito della concessione di giuspatronato alla famiglia Molin, nel 1647 grazie all’intervento della fabbriceria e dell’arciprete Giovanni Ferro e durante il  trentennale canonicato dell'arciprete Martinelli.

A partire dal 1760, un nuovo progetto ad opera dell'architetto ferrarese Angelo Santini, porterà alla ricostruzione e all’ampliamento della Chiesa attraverso l’acquisizione del terreno del cimitero adiacente.

Nel 1778, il dinamismo e l’entusiasmo dell’arciprete Don Domenico Scipioni, saranno determinanti per il completamento della chiesa e la costruzione di una nuova canonica.  La facciata fu realizzata su progetto dell’architetto Don Francesco Antonio Baccari tramite impiego di materiale proveniente dalla soppressa chiesa di San Francesco.

Dopo il completamento, la chiesa di S. Sofia fu consacrata nel 1792 dal vescovo Arnaldo Speroni.

Negli anni successivi fu dotata di nove altari. L’altare maggiore posizionato in tribuna, fu decorato con la tela che ritrae il Martirio di S. Sofia di Carlo Alvise Fabris e abbellita con pitture di Tommaso Sciacca riprese in seguito dall’Anselmi.

La maestosa torre campanaria sulla cui cupola venne posto un piedistallo girevole con l’angelo realizzato da Silvio Soà – distrutto da un fulmine e ricostruito nel 1973 - fu completata nel 1857 grazie all’iniziativa di Gaetano Baccari.

Numerose sono le opere d’arte conservate in chiesa e nella sagrestia, alcune pervenute da chiese soppresse e da collezioni private. Dislocate nei nove altari presenti, si trovano, tra gli altri dipinti, le pale che raffigurano la “Madonna con il Bambino, gli angeli con gli strumenti della Passione e le anime del Purgatorio” e i “Santi apostoli Pietro e Giacomo o allegoria del papato” di Antonio Zanchi; le tele con la “Discesa dello Spirito Santo” di Domenico Maggiotto e con “La Vergine del Rosario con il Bambino in gloria e i Santi Domenico e Caterina da Siena” contornata dai “Quindici misteri del Rosario” attribuita al lendinarese Albrizzi.
Oltre alla citata tela del Fabris, restaurata in occasione del bicentenario, raffigurante il martirio delle figlie di S. Sofia, Fede, Speranza e Carità, la cui complessità è oggetto dell’interessante testimonianza di Prosdocimo Zabeo, si ricordano per importanza la tavola con la “Madonna con il Bambino e angelo che suona il liuto”, unica opera documentata di Domenico Mancini e la “Madonna con il Bambino in trono tra San Lorenzo Martire e Sant’Antonio da Padova”, riferibile a Francesco Bissolo, di scuola belliniana.

All’interno e sulla facciata del Duomo, sono conservate pregevoli sculture e opere lignee di Giovanni Ponzilacqua.

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